本教材以生物制药相关工艺为主要内容，包括微生物发酵制药、分子生物技术与制药、细胞工程制药、酶工程制药、下游分离技术、药物质量控制与分析技术、生物制药的绿色生产和生物安全等相关技术原理和生产工艺实例。为满足新时代药学类应用型本科人才培养的需求，教材以生物制药技术原理为理论基础，以典型生物制药生产工艺实例为抓手，以培养具有工程实践创新能力的应用型制药人才为目标，联合国内16所高校及科研院所的30余名教师，各取所长，通过文字讲解、PPT呈现、视频、动画、微课资源等多种生动的形式，全面呈现生物制药领域的典型生产工艺，突出培养学生扎实的理论基础和广阔的工程视野。
史劲松，男，1971年8月出生，博士、教授、博士生导师，江苏省生物医药制造工程技术研究中心主任；青藏高原微生物国家地方联合工程研究中心副主任；生物制药国家虚拟仿真实验教学中心负责人。
绪论 生物制药工艺学概述 / 001
第一节 生物制药的概念与类别 / 001
一、生物制药的概念 / 001
二、生物制药的类别 / 001
三、生物制药的特点 / 002
第二节 生物制药技术的发展历程 / 003
一、古代生物制药技术 / 003
二、近代生物制药技术 / 003
三、现代生物制药技术 / 004
四、后基因组时代生物制药技术 / 006
第三节 生物制药工艺学的研究内容与技术体系 / 006
一、生物制药工艺学的研究内容 / 006
二、生物制药的产业技术体系 / 007
三、本书课程体系说明 / 008
上篇 生物制药技术 / 009
第一章 微生物发酵制药 / 010
第一节 概述 / 010
一、制药微生物的种类及发酵类型 / 010
二、微生物发酵制药的基本过程 / 011
第二节 制药微生物发酵培养与放大 / 012
一、制药微生物发酵培养技术 / 012
二、微生物发酵放大工艺 / 015
第三节 制药微生物的遗传育种 / 017
一、诱变育种 / 017
二、基因工程育种 / 019
第四节 制药微生物的发酵调控与优化 / 020
一、微生物发酵调控参数 / 020
二、微生物发酵过程优化 / 022
本章小结 / 024
思考题 / 024
参考文献 / 025
第二章 分子生物技术与制药 / 026
第一节 基因工程技术与制药 / 026
一、基因工程技术的定义 / 026
二、基因工程制药与表达系统 / 027
三、基因工程药物实例介绍 / 031
第二节 代谢工程技术与制药 / 032
一、代谢工程技术的概念与研究内容 / 032
二、代谢工程在制药领域的应用 / 036
第三节 蛋白质工程技术与制药 / 036
一、蛋白质工程技术概论 / 036
二、蛋白质工程技术在药物设计中的应用 / 037
三、蛋白质工程技术在药物生产中的应用 / 039
四、蛋白质工程技术的应用展望 / 042
第四节 合成生物学技术与制药 / 042
一、合成生物学技术概述 / 042
二、合成生物学技术在制药中的应用 / 043
第五节 生物信息与组学技术 / 046
一、生物信息学数据库 / 046
二、基因组测序技术 / 048
三、蛋白质设计技术 / 049
四、深度学习技术 / 050
本章小结 / 051
思考题 / 051
参考文献 / 051
第三章 细胞工程制药 / 054
第一节 细胞工程制药概述 / 054
一、细胞工程制药的发展史、概念与意义 / 054
二、细胞工程药物的种类 / 055
三、细胞工程制药展望 / 059
第二节 细胞培养技术 / 060
一、动物细胞培养技术 / 060
二、植物细胞培养技术 / 069
第三节 细胞工程制药关键技术 / 073
一、细胞培养重组蛋白质制药技术 / 073
二、单克隆抗体制药技术 / 079
三、细胞培养疫苗制药技术 / 082
四、细胞治疗制药技术 / 086
五、动物生物反应器制药技术 / 088
六、植物细胞制药技术 / 089
本章小结 / 090
思考题 / 090
参考文献 / 090
第四章 酶工程制药 / 092
第一节 酶工程制药理论基础 / 092
一、酶及其分类 / 092
二、酶的催化特性 / 095
三、影响酶催化反应的主要因素 / 095
四、全细胞催化技术 / 097
第二节 酶催化药物制备技术 / 097
一、酶催化制药的概念和意义 / 097
二、酶催化技术在制药工程中的应用 / 098
第三节 酶的非水相催化技术 / 102
一、酶的非水相催化技术的概念和意义 / 102
二、酶的非水相催化技术的主要内容 / 103
三、酶的非水相催化技术的反应体系及其在制药领域的应用 / 105
第四节 固定化酶催化技术 / 107
一、固定化酶与固定化细胞的概念和特点 / 108
二、固定化酶催化技术的主要内容 / 109
第五节 全细胞催化技术 / 122
一、全细胞催化技术的概念 / 122
二、全细胞催化反应的体系 / 122
三、全细胞催化技术的应用 / 123
本章小结 / 124
思考题 / 124
参考文献 / 125
第五章 生物制药下游分离技术 / 126
第一节 细胞破碎技术 / 126
一、物理破壁法 / 126
二、化学破壁法 / 127
三、生物酶破壁法 / 128
四、破碎方法选择依据 / 128
第二节 过滤与离心 / 129
一、过滤分离 / 129
二、离心分离 / 131
三、超离心沉降 / 132
四、过滤离心分离设备 / 133
五、生物制药工艺中固液分离的影响因素 / 135
第三节 萃取分离技术 / 136
一、固液萃取 / 136
二、液液萃取 / 137
三、反胶束萃取 / 140
四、双水相萃取 / 141
第四节 膜分离技术 / 144
一、膜分离的类型 / 144
二、膜组件及膜分离设备 / 145
三、膜分离技术的应用 / 146
四、膜污染及防治 / 147
第五节 吸附分离技术 / 148
一、吸附分离过程 / 148
二、吸附分离操作 / 149
三、吸附剂 / 149
四、吸附分离技术的应用 / 150
第六节 色谱分离技术 / 151
一、色谱分离的基本概念与特点 / 151
二、离子交换色谱 / 152
三、凝胶过滤色谱 / 153
四、疏水作用色谱 / 154
五、亲和色谱 / 155
六、反相色谱 / 157
第七节 新型分离技术 / 159
一、分子印迹技术 / 159
二、膜反应耦合分离技术 / 159
三、泡沫分离技术 / 160
四、模拟移动床分离技术 / 161
五、液膜分离技术 / 162
六、磁分离技术 / 163
本章小结 / 163
思考题 / 163
参考文献 / 164
第六章 生物药物质量控制与分析技术 / 165
第一节 生物药物质控要求和特点 / 165
一、生物制品的质量控制要求 / 165
二、生物技术药物的质量控制要求 / 166
三、生物药物质量控制的特点 / 167
第二节 生物药物的质量控制体系 / 167
一、质量控制的研究内容 / 167
二、生产质量管理规范的基本内容 / 170
第三节 生物药物的分析技术 / 171
一、生物药物的定量分析方法 / 171
二、生物药物的生物学活性测定方法 / 172
三、蛋白质类药物的分析技术 / 173
本章小结 / 176
思考题 / 176
参考文献 / 176
第七章 生物制药行业的清洁生产与生物安全 / 177
第一节 清洁生产的概述 / 177
一、清洁生产的定义 / 177
二、清洁生产的法规及标准 / 177
三、生物制药清洁生产的评价体系 / 179
第二节 清洁生产的要求 / 180
一、生物制药工厂环境要求 / 180
二、生物制药车间的公共系统 / 187
三、药品生产企业药品GMP实施的确认与验证 / 188
第三节 生物安全 / 191
一、生物安全相关概念 / 191
二、生物安全实验室 / 191
三、生物安全管理 / 194
本章小结 / 197
思考题 / 197 参考文献 / 197
下篇 生物制药工艺与生产实践 / 199
第八章 抗微生物类药物生产工艺 / 200
第一节 概述 / 200
一、抗微生物类药物的发展简史 / 200
二、抗微生物类药物的分类 / 201
三、抗微生物类药物的应用 / 205
四、抗生素的质量管理与控制 / 207
第二节 头孢菌素C 生产工艺 / 209
一、头孢菌素C的结构和生物合成 / 209
二、头孢菌素C的发酵工艺 / 210
三、头孢菌素C的提取和精制 / 210
第三节 红霉素生产工艺 / 211
一、红霉素的结构和生物合成 / 211
二、红霉素的发酵工艺 / 213
三、红霉素的提取和精制 / 214
第四节 硫酸新霉素生产工艺 / 215
一、新霉素的结构和生物合成 / 215
二、硫酸新霉素的发酵工艺 / 217
三、硫酸新霉素的提取和精制 / 219
第五节 万古霉素生产工艺 / 220
一、万古霉素的结构和生物合成 / 220
二、万古霉素的发酵工艺 / 221
三、万古霉素的提取和精制 / 222
第六节 林可霉素生产工艺 / 223
一、林可霉素的结构和生物合成 / 223
二、林可霉素的发酵工艺 / 226
三、林可霉素的提取和精制 / 227
本章小结 / 228
思考题 / 228
参考文献 / 229
第九章 维生素类药物生产工艺 / 230
第一节 概述 / 230
一、维生素及其药物的生理功能 / 230
二、维生素及辅酶类药物的生产方法 / 231
三、维生素行业发展现状 / 232
第二节 维生素B2 生产工艺 / 232
一、维生素B2 概述 / 232
二、维生素B2 的发酵生产 / 233
三、维生素B2 的分离纯化工艺 / 234
四、维生素B2 药物的质量控制 / 235
第三节 维生素C 生产工艺 / 236
一、维生素C概述 / 236
二、维生素C的功能 / 237
三、维生素C的生产 / 238
第四节 烟酸生产工艺 / 243
一、烟酸简介 / 243
二、烟酸的生产方法 / 244
三、生物合成法生产烟酸的生产工艺 / 244
本章小结 / 249
思考题 / 249
参考文献 / 249
第十章 氨基酸类药物生产工艺 / 250
第一节 概述 / 250
一、氨基酸类药物的定义及生产方法 / 250
二、微生物发酵法生产氨基酸类药物的研究进展 / 251
第二节 L-赖氨酸生产工艺 / 253
一、L-赖氨酸生物合成途径 / 253
二、L-赖氨酸生产菌株的选育 / 254
三、L-赖氨酸的生产流程 / 255
四、L-赖氨酸分离纯化工艺过程 / 256
五、L-赖氨酸的质量控制 / 256
第三节 L-精氨酸生产工艺 / 257
一、L-精氨酸的生物合成途径 / 257
二、L-精氨酸高产菌株的选育 / 257
三、L-精氨酸的发酵生产 / 258
四、L-精氨酸分离纯化工艺过程 / 259
五、L-精氨酸的质量控制 / 259
第四节 L-丝氨酸生产工艺 / 260
一、L-丝氨酸生物合成途径 / 260
二、L-丝氨酸高产菌株的选育 / 260
三、L-丝氨酸的发酵生产 / 261
四、L-丝氨酸分离纯化工艺过程 / 262
五、L-丝氨酸的质量控制 / 263
第五节 酶法制备L-天冬氨酸 / 263
一、酶促反应生产L-天冬氨酸 / 263
二、L-天冬氨酸生产工艺过程 / 264
三、L-天冬氨酸的分离纯化 / 265
四、L-天冬氨酸的质量控制 / 265
本章小结 / 265
思考题 / 265
参考文献 / 266
第十一章 甾体激素类药物生产工艺 / 267
第一节 甾体激素类药物的概述 / 267
一、甾体激素类药物的结构 / 267
二、甾体激素类药物的分类和生理作用 / 268
第二节 甾体微生物转化工艺的概述 / 269
一、甾体微生物转化的概念 / 269
二、微生物转化法的特点 / 270
三、甾体微生物转化工艺过程 / 270
四、甾体微生物转化的影响因素 / 271
第三节 甾体微生物转化的反应类型与机制 / 271
第四节 甾体激素类药物的生产工艺 / 274
一、雄烯二酮的生产工艺 / 274
二、氢化可的松的生产工艺 / 278
三、醋酸泼尼松的生产工艺 / 281
本章小结 / 286
思考题 / 286
参考文献 / 287
第十二章 糖类、脂类药物生产工艺 / 288
第一节 概述 / 288
一、糖类、脂类药物的来源 / 288
二、糖类、脂类药物的生产方法 / 292
第二节 肝素的生产工艺 / 293
一、肝素的结构与性质 / 293
二、肝素的制备过程 / 293
三、肝素的质量控制 / 295
第三节 右旋糖酐的生产工艺 / 296
一、右旋糖酐的结构与性质 / 296
二、右旋糖酐的制备工艺 / 296
三、右旋糖酐的质量控制 / 298
第四节 阿卡波糖的生产工艺 / 299
一、阿卡波糖的结构与性质 / 299
二、阿卡波糖的发酵生产工艺 / 299
三、阿卡波糖的质量控制 / 300
第五节 辅酶Q10 生产工艺 / 301
一、辅酶Q10 的结构和性质 / 301
二、辅酶Q10 的制备方法 / 301
三、辅酶Q10 的质量标准 / 302
第六节 前列腺素E2 生产工艺 / 303
一、PGE2的结构和性质 / 303
二、PGE2的制备工艺 / 304
三、PGE2的质量标准(灭菌前列腺素E2溶液) / 305
本章小结 / 305
思考题 / 306
参考文献 / 306
第十三章 重组蛋白质与多肽类药物的生产工艺 / 307
第一节 概述 / 307
一、重组蛋白质与多肽类药物的定义及特点 / 307
二、生产重组蛋白质与多肽类药物的表达系统 / 308
三、原核表达系统的高效表达策略 / 309
四、真核表达系统的高效表达策略 / 310
五、重组蛋白质类药物的研发方向 / 311
六、多肽类药物的制备与开发 / 311
第二节 重组人干扰素α2b 的大肠埃希菌表达与制备 / 313
一、干扰素的分类与特点 / 313
二、重组人干扰素α2b的发酵工艺 / 313
三、重组人干扰素α2b的分离纯化工艺 / 314
四、重组人干扰素α2b的质量控制 / 315
第三节 重组人白介素-11 的酵母表达与制备 / 316
一、人白介素-11的生物学特性 / 316
二、重组人白介素-11的发酵工艺 / 317
三、重组人白介素-11的分离纯化工艺 / 319
四、重组人白介素-11的成品和成品检定 / 320
第四节 重组人促红细胞生成素的CHO 细胞生产工艺 / 321
一、人促红细胞生成素的特点 / 321
二、重组人促红细胞生成素培养工艺 / 322
三、重组人促红细胞生成素分离纯化工艺 / 324
四、重组人促红细胞生成素原液和半成品
检定 / 325
本章小结 / 326
思考题 / 326
参考文献 / 327
第十四章 抗体药物生产工艺 / 328
第一节 抗体药物概述 / 328
一、抗体药物发展历史 / 328
二、杂交瘤细胞技术及应用 / 330
第二节 基因工程抗体制备工艺 / 332
一、基因工程抗体 / 332
二、噬菌体抗体库技术 / 333
三、单链抗体制备技术 / 334
四、小分子抗体制备技术 / 337
五、纳米抗体制备技术 / 338
第三节 抗体药物生产工艺及发展方向 / 340
一、生产抗体的细胞株培养工艺的开发和放大 / 340
二、抗体纯化工艺的开发和放大 / 341
三、抗体药物的质量控制 / 344
四、典型抗体药物介绍 / 348
本章小结 / 350
思考题 / 351
参考文献 / 351
第十五章 核苷酸类药物生产工艺 / 353
第一节 概述 / 353
一、核苷酸类药物的用途及生产方法 / 353
二、生物合成法生产核苷酸类药物的研究进展 / 354
第二节 核苷酸生产工艺 / 354
一、桔青霉生产菌株的选育 / 355
二、核酸酶P1的发酵生产 / 355
三、核糖核酸酶解制备核苷酸 / 355
四、核苷酸的分离纯化 / 356
第三节 腺苷三磷酸生产工艺 / 357
一、腺苷三磷酸的发酵生产 / 357
二、ATP的分离纯化 / 360
三、腺苷三磷酸的质量控制 / 361
本章小结 / 362
思考题 / 362
参考文献 / 362
第十六章 疫苗生产工艺 / 363
第一节 概述 / 363
一、疫苗的定义及分类 / 363
二、疫苗的研制 / 364
三、疫苗的生产 / 364
四、疫苗质量控制与检定 / 365
第二节 灭活疫苗生产工艺 / 365
一、细胞/毒种建库 / 365
二、哺乳动物细胞发酵培养 / 367
三、病原体灭活 / 368
四、灭活疫苗纯化 / 368
五、灭活疫苗生产的质量控制 / 369
第三节 多糖结合疫苗的制备 / 369
一、概述 / 369
二、糖-蛋白质结合疫苗的研制 / 370
三、19F型肺炎链球菌多糖-蛋白质结合疫苗的制备 / 372
第四节 核酸疫苗生产工艺 / 373
一、概述 / 373
二、重组腺病毒的简介 / 374
三、以人复制缺陷型腺病毒为载体的重组新型冠状病毒疫苗的制备 / 375
本章小结 / 378
思考题 / 378
参考文献 / 378
第十七章 基因与细胞治疗类产品生产工艺 / 379
第一节 基因药物生产工艺 / 379
一、基因药物概述 / 379
二、基因药物的病毒载体 / 380
三、非病毒载体基因药物 / 384
四、基因药物质量控制——腺相关病毒载体为例 / 384
五、腺病毒基因药物的生产工艺 / 386
第二节 干细胞疗法的生产工艺 / 386
一、干细胞概述 / 387
二、干细胞制备工艺 / 391
三、干细胞制剂质量控制 / 392
四、成体干细胞生产工艺 / 396
第三节 免疫细胞治疗产品生产工艺 / 399
一、免疫细胞治疗产品概述 / 399
二、免疫细胞治疗产品的制备工艺要求 / 400
三、免疫细胞治疗产品质量控制特点及检测项目 / 400
四、CAR-T细胞治疗产品的生产工艺 / 403
本章小结 / 404
思考题 / 404
参考文献 / 405
第十八章 生物医学材料生产工艺 / 406
第一节 生物医学材料概述 / 406
一、生物医学材料的分类 / 406
二、生物医学材料的评价 / 407
第二节 组织工程心脏瓣膜的生产工艺 / 410
一、心脏瓣膜 / 410
二、组织工程心脏瓣膜的生产工艺 / 410
三、组织工程心脏瓣膜的挑战 / 412
第三节 骨组织工程支架的3D 打印工艺 / 413
一、骨组织工程支架3D打印的发展 / 413
二、骨组织工程支架的3D打印工艺 / 415
三、骨组织工程支架3D打印技术的挑战 / 418
本章小结 / 418
思考题 / 419
参考文献 / 419
第十九章 其他生物药物生产工艺 / 420
第一节 血液制品生产工艺 / 420
一、血液制品的历史及发展概况 / 420
二、血液制品的分离纯化技术 / 422
三、血液制品安全性及病毒灭活方法 / 425
四、血液制品的质量管理及质量控制 / 427
第二节 诊断试剂生产与制备 / 428
一、化学发光法诊断试剂 / 429
二、胶体金法诊断试剂 / 430
三、酶联法诊断试剂 / 432
四、诊断试剂生产的质量控制 / 433
第三节 微生物制剂生产工艺 / 434
一、微生物药物与微生态制剂概述 / 434
二、微生态制剂的生产 / 434
三、微生物药物的发展趋势 / 436
第四节 酶类药物生产工艺 / 437
一、酶类药物概述 / 437
二、注射用重组人尿激酶原生产工艺 / 437
三、牛胰蛋白酶生产工艺 / 439
四、L-门冬酰胺酶生产工艺 / 440
本章小结 / 441
思考题 / 442
参考文献 / 442
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